L- carnitine in Chronic Fatigue Syndrome (CFS/ME)

I.V. de Jong-Medvetska MD, W.G. Vermeulen-van Eck and R.C.W. Vermeulen PhD

Several studies reported the effect of L-carnitine in CFS/ME and chronic fatigue [1-3]. In these studies the change that was attributed to L-carnitine was measured by global impression of change and by questionnaires. In 2006 we introduced the repeated cardiopulmonary exercise test (CPX) in the CFS Centre and we selected a test for speed and accuracy of response from the Amsterdam Neuropsychological Tasks [4, 5]. Recently we expanded the CPX to calculate the oxygen uptake by muscle cells. This allows us to measure changes in the metabolism of these cells during incremental exercise [6]. In September 2013 we started to use these tests clinically in patients who visited the CFS/ME Medical Centre in Amsterdam for treatment with L-carnitine.

Clinical protocol
Before the first visit patients completed questionnaires that measure severity of fatigue [7], Physical impairment [8], additional symptoms [9], depression [10], pain [11], sleepiness [12], and mental health [13] for the diagnoses of CFS [14], and a questionnaire for the diagnosis of Myalgic Encephalitis (ME) [15].
During the first visit the history was discussed in an interview, followed by a test for speed and accuracy of response. EKG, tilt table test, and measurement of the resting metabolic rate. During the second visit the physical impairment was measured by CPX. During the third visit the speed and accuracy of response test and the CPX were repeated. During the next 2 weeks the patient measured the heart rate at home.
The diagnostic protocol ended with a concluding visit after 2 weeks. During this study L-carnitine was offered to all patients who were eligible. After 2 months the test for speed and accuracy of response and the CPX were repeated and L-carnitine dosage was adapted.

Results
71 patients were eligible for L-carnitine medication. The results of the patients who finished the 2 months of therapy in the period of November 2013 till April 2014 are presented in table 1 and 2.
The maximal exercise capacity after 2 months of L-carnitine was higher in 18 patients, lower in 7 patients and unchanged in 1 patient. Oxygen extraction by the muscle cells improved and the compensating increase of the cardiac output relative to the increase of the O2 uptake declined. The self-rated exercise capacity (Rand-36 physical) varied widely and showed a decline, while the CDC and CIS values improved. The test for speed and accuracy of response showed a clear improvement during L-carnitine medication.

Discussion
The 2 objective tests, the cardiopulmonary exercise test and the Shifting Attentional Test, showed that physical and cognitive function improved in this population during L-carnitine treatment. The increase of the peak O2 uptake was explained by the increase of the O2 extraction by the muscle cells during L-carnitine. It is not unlikely that the improvement of cognitive function was also due to the improved production of ATP. The results of the questionnaires improved as well, but the changes of the CDC and CIS-20R were not correlated with the changes of peak VO2 or peak Watt rate. This indicates that the subjective measures may be of little value as marker for clinical change.
The results of this analysis are indicative only because of the uncontrolled collection of data and no proof of a positive effect of L-carnitine in CFS/ME as was reported in our previous study [2].

Conclusion
The positive effect of L-carnitine that was reported in previous studies was confirmed and the results indicate that objective tests for improvement of physical and cognitive function confirm the clinical global impression of change. The change of peak V’O2 was explained by an improved energy production in the muscle cells.

Table 1. Means and Standard Deviations of Peak watt rate, peak O2 uptake, peak cardiac index, peak O2 extraction and increase of cardiac output relative to increase of O2 uptake during incremental exercise in CPX1, CPX 24h after CPX1 and CPX after 2 months L-carnitine medication. P: paired samples T-test CPX1 and CPX during L-carnitine.

Table 2. Mean and Stendard Deviation of Physical axis of Rand36, CDC symptom score-DLV, fatigue and concentration axis of CIS-20R and response time of Shifting Attentional Test Visual of ANT. P: paired samples T-test first visit and during 2 months L-carnitine.

 

1. Plioplys AV, Plioplys S: Amantadine and L-Carnitine treatment of chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 1997, 35(1):16-23.
2. Vermeulen RCW, Scholte HR: Exploratory Open Label, Randomized Study of Acetyl- and Propionylcarnitine in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosomatic Medicine 2004, 66(2):276-282.
3. Malaguarnera M, Gargante MP, Cristaldi E, Colonna V, Messano M, Koverech A, Neri S, Vacante M, Cammalleri L, Motta M: Acetyl l-carnitine (ALC) treatment in elderly patients with fatigue. Archives of Gerontology and Geriatrics 2008, 46(2):181-190.
4. Vermeulen RCW, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR: Patients with chronic fatigue syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. Journal of Translational Medicine 2010, 8:93.
5. De Sonneville LMJ: Amsterdam Neuropsychological Tasks: a computer-aided assessment program. In: Cognitive ergonomics, clinical assessment and computer-assisted learning: Computers in Psychology. Volume 6, edn. Edited by Den Brinker BPLM, Beek PJ, Brand AN, Maarse SJ, Mulder LJM. Lisse: Swets & Zeitlinger; 1999: 187-203.
6. Vermeulen RCW, Vermeulen-van Eck WG: Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with chronic fatigue syndrome. Journal of Translational Medicine 2014, 12(20).
7. Vercoulen JHHM, Alberts M, Bleijenberg G: The Checklist Individual Strength (CIS). Gedragstherapie 1999, 32:31-36.
8. Aaronson NK, Muller M, Cohen PDA, Essink-Bot ML, Fekkes M, Sanderman R, Sprangers MAG, te Velde A, Verrips E: Translation, Validation, and Norming of the Dutch Language Version of the SF-36 Health Survey in Community and Chronic Disease Populations. Journal of Clinical Epidemiology 1998, 51(11):1055-1068.
9. Vermeulen RCW: Translation and validation of the Dutch language version of the CDC Symptom Inventory for assessment of Chronic Fatigue Syndrome (CFS). Population Health Metrics 2006, 4(-):12.
10. Zung WW: A self-rating depression scale. Archives of General Psychiatry 1965 12:63 – 70.
11. Van Der Kloot WA, Oostendorp RAB, Van Der Meij J, Van Den Heuvel J: The Dutch version of the McGill pain questionnaire: A reliable instrument. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1995, 139(13):669-673.
12. Johns MW: A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991, 14(6):540- 545.
13. Terluin B, Van Rhenen W, Schaufeli WB, De Haan M: The four-dimensional symptom questionnaire (4DSQ): Measuring distress and other mental health problems in a working population. Work and Stress 2004, 18(3):187-207.
14. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komaroff A, Schluederberg A, Jones JF, Lloyd AR, Wessely S et al: The chronic fatigue syndrome: A comprehensive approach to its definition and study. Annals of Internal Medicine 1994, 121(12):953-959.
15. Carruthers BM, Van de Sande MI, De Meirleir KL, Klimas NG, Broderick G, Mitchell T, Staines D, Powles ACP, Speight N, Vallings R et al: Myalgic encephalomyelitis: International Consensus Criteria. Journal of Internal Medicine 2011, 270(4):327-338.

Het IACFS/ME congres 2014 in San Francisco.

 

Het congres was opgebouwd volgens het bekende stramien van onderwerpen met als enige aanvulling de provocatie testen, hieronder verstaat men inspanningstesten.

De eerste dag bestond uit workshops met basis informatie over de gebruikelijke groepen onderwerpen: immunologie, behandeling van de ernstig zieken, POTS en pediatrie. Wij arriveerden op de tweede dag.

De tweede dag werd geopend met een keynote lecture over het herkennen van autoimmuun ziekten en autoinflammatoire ziekten. We denken dat CVS/ME in de laatste groep past.

Immunologie

Bij de daaropvolgende sessie over immunologie was de meest in het oog springende nieuws dat de eerste drie jaar van de ziekte een veel dynamischer beeld laten zien met andere markers dan later in het proces. Het aantal markers neemt toe, maar er is geen marker die voldoende is voor de diagnose, wel voor de ernst van de ziekte, maar deze bepalingen zijn buiten researchcentra niet voor patiëntenzorg bruikbaar. De afwijkende immuunmarkers kunnen ook nog niet gebruikt worden om te bepalen hoe ziek de patient is en welke behandeling gegeven moet worden.

Virologie

De sessie over virologie was weer zeer interessant door de bijdrage van John Ghia, die liet zien dat de celwand van het maagdarmkanaal van patiënten met CVS/ME veel vaker enterovirussen bevat dan gezonden. Helaas ontbreekt nog altijd de bevestiging van zijn belangrijke werk en dat staat nieuwe ontwikkelingen op dat gebied in de weg.

Databanken

The Chronic Fatigue Initiative is een cohortstudie in de VS waarbij een grote databank wordt geanalyseerd. Schokkend resultaat was dat kanker 4 maal vaker voorkomt in allerlei vormen bij patiënten met CVS/ME. De ervaring van patiënten met behandeling van CVS/ME was zeer positief bij zelfhulp strategie en reguliere medicatie en zeer laag bij alternatieve geneeskunde. De combinatie van de eerste twee methodes werd als meest positief ervaren.

Case definition

De sessie over case definition werd natuurlijk gedomineerd door Leonard Jason. Hij overtuigde ons dat we over moeten gaan op zijn vragenlijsten voor het vaststellen van de diagnose CVS/ME. We hebben al jaren een goede relatie en daarom toestemming om de Paul Symptom Questionnaire in het Nederlands te vertalen. We zullen starten met de DSQ naast onze lijsten. De kernsymptomen van CVS/ME zijn postexertional malaise, unrefreshing sleep en geheugen en concentratie problemen. Onze metingen zijn goed aangepast aan het probleem.

Inspanningstesten

In de workshop over Cardiopulmonary exercise test and disability evaluation bleek dat de herhaalde inspanningstest in de VS wordt geaccepteerd als maat voor de beperking van de arbeidsbelastbaarheid. Daarbij spelen zowel de duplo meting als de verslechtering bij de tweede test een rol. Een goede reden voor ons om daarmee door te gaan.

In de sessie provocatie studies kreeg onze voordracht bijzondere aandacht. Wij brachten aspecten van onze recente publicatie met als speciaal aandachtspunt dat de metingen het verschil tussen inactiviteit, hart- en longziekten en CVS/ME kunnen aantonen. Als aanvulling konden wij aantonen dat de oorzaak van de fysieke beperking bij CVS/ME in de cel is gelegen en dat twee groepen onderscheiden kunnen worden.

Behandeling

Wij vonden de baduanjin oefeningen en isometrische yoga zeer interessant voor de meest zieke patiënten omdat zij een gestructureerde start bieden voor het versterken van de spieren zonder het risico van overbelasting. Medicamenteuze gerichte therapie is er eigenlijk nog niet. Ik vond de terughoudendheid van de vroegere voorstanders van antivirale behandeling opvallend. Alleen behandelen bij aangetoonde aanwezigheid van viraal materiaal. Verder werd er gesproken over symptomatische behandeling van pijn, slaap en depressie. CoQ10 wordt veel voorgeschreven.

Pediatrie

Op zaterdag was het onderdeel over pediatrie zeer inspirerend. D e verminderde bewegelijkheid van gewrichten was merkwaardig bij CVS patienten en de voorspelling van de kans op het ontstaan van CVS/ME na de ziekte van Pfeiffer met eenvoudige labtesten liet zien dat niet altijd ingewikkelde immunologische testen nodig zijn. Wij hebben besloten om meer gericht naar de kinderen te gaan kijken.

Brein

Onze Japanse vrienden waren weer in staat om een ieder te verbijsteren met hun onderzoek van het brein bij hun CVS/ME patiënten. PET studies laten precies zien waar de stoornissen in het brein gelokaliseerd zijn en dat met correlaties met de ernst van de symptomen. Blijft wel het bezwaar dat zij vooral burn out patiënten zien. Marcie en Mark Zinn presenteerden een overeenkomstig beeld met fraaie lokalisaties en ook met afwijkende waarden van het EEG. Na bevestiging kan dat goed hanteerbare metingen opleveren. Met Susan Cockshell spraken we op vrijdag al over neuropsychologisch onderzoek bij CVS/ME patiënten en tijdens haar voordracht zagen we onze keuze voor de meting bevestigd.

Als voorlaatste kwam de revisie van de IACFS/ME primer aan de orde. Een primer heeft een lagere status dan een richtlijn omdat het ook consensus van experts bevat. Het is wel een document dat wij in Nederland gaan gebruiken, in navolging van veel andere landen. We hebben plannen gemaakt over een gevalideerde vertaling in samenwerking met de IACFS/ME. We denken dat artsen veel zullen hebben aan deze adviezen voor onderzoek en behandeling.

In de wandelgangen maakten wij afspraken over samenwerking in de Britse biobank waarvoor men ons uitnodigde.

Ik verwacht gedetailleerde verslagen van dit congres, maar dit was wat wij ervan mee naar huis nemen. Het leverde weer nieuwe kennis en kennissen op, samenwerking en vooral inspiratie. Het was een ontmoeting met oude vrienden die geïnspireerd leiding blijven geven aan onderzoek. Maar ook de ontdekking dat jonge mensen doorgaan met ons onderzoek.

San Francisco, Maart 2014, Ruud Vermeulen

Twee vormen van CVS/ME?

Bij het onderzoek naar de manier waarop CVS/ME patiënten met toenemende fysieke belasting omgaan blijkt dat de groep met CVS/ME die acuut ontstond na een life event (virus infectie, stress, kanker, bevalling) anders is dan de spontane en geleidelijk ontstane vorm.

In de groep die geleidelijk ziek werd vinden we vaker patiënten met een hoog lactaat in de rustfase en ook na afloop van de inspanningstest.

Nu blijkt dat de verhouding tussen lactaat en V’CO2 ook hoger is in deze groep.

Wat betekent dat:

Lactaat hoort bij een belangrijk systeem dat H⁺ ionen (protonen), die ontstaan bij inspanning, uit de cel verwijdert. Er wordt 1 proton in het lactaat molecuul opgeslagen en een 2^e proton passeert de celwand samen met het lactaatmolecuul. Beide komen in de bloedbaan. Lactaat wordt gebruikt voor de energieproductie elders en de vrije protonen worden verwijderd met de bicarbonaat buffer. Het komt als CO2 in de uitademinglucht en daar meten we het.

Het lijkt erop dat het lactaat buffersysteem anders werkt bij de twee groepen van CVS/ME patiënten.

Is de lage lactaat / V’CO2 verhouding bij acuut ontstane CVS/ME een aanwijzing voor de oorzaak van de beperking? Dat zou betekenen dat deze groep beperkt is door een verlaging van de aanvoer van koolhydraten of een lagere omzetting van pyruvaat in lactaat. Beide passen bij een verlaging van de energieproductie zoals we verwachten bij chronische ziekte. Bij de andere groep is er dan iets mis met de energiefabriek met een beeld dat lijkt op CVS/ME.

Dit heeft grote betekenis voor de behandeling. Bij de “echte CVS/ME” moeten we zoeken naar mogelijkheden om het immuunsysteem te verbeteren. Deze patiënten vertellen vaak dat zij verbeteren in de zon in het zuiden en op wintersport. Ondersteuning van de lactaatbuffer met carnitine zou een goede optie zijn op celniveau. De “spontane groep” is mogelijk meer gebaat bij uitgebreidere behandeling van de mitochondriale functie met meer middelen.

Lactate-VCO2 ratio

De betekenis van de lactaatmeting bij inspanningsonderzoek

Vroeger leerden wij dat melkzuur (lactaat) de oorzaak was van verzuring bij inspanning.
Tegenwoordig weten we dat het precies andersom is: lactaat is onderdeel van een buffersysteem dat beschermt tegen verzuring.
In de cel is energie opgeslagen in een binding tussen het molecuul adenosinedifosfaat (ADP) en een atoom fosfor. Samen vormen ze het molecuul adenosinetrifosfaat (ATP).
Bij het afsplitsen van het fosforatoom komt energie vrij, maar ook ADP, fosfor en een waterstof ion (H+, een proton). Normaal worden deze producten gerecycled in de energiefabriek, het mitochondrium.
Als de productie van H+ de recycle capaciteit overschrijdt ontstaat er gevaar voor schade door verzuring van de cel.
De cel beschikt over meerdere systemen om H+ te vangen en uit de cel te verwijderen. Een belangrijk systeem is lactaat.
Bij de productie van lactaat wordt een H+ opgenomen in het molecuul en het neemt een H+ mee als het de cel verlaat.
Samen komen ze in het bloed. Het lactaat wordt als brandstof gebruikt en H+ verdwijnt door uitademing.

Bij een inspanningstest wordt ADP, fosfaat en H+ gerecycled tot de productie teveel wordt voor de mitochondrieën. We zien dat bij een bepaalde belasting de CO2 afgifte begint toe te nemen boven de normale productie. Dat is de manier waarop steeds meer H+ verwijderd wordt als de test zwaarder wordt. Bij mensen met veel slecht werkende mitochondrieën gebeurt dat al snel, zij hebben al een verhoogd lactaat bij geringe inspanning en ze moeten al snel hijgen om de CO2 kwijt te raken.
Bij CVS/ME zien wij twee mogelijke reacties op inspanning: bij een groep met een acuut begin vinden we een laag lactaat en bij de groep met een geleidelijk begin zien wij vaak een hoog lactaat voor en na de inspanningstest.
Waarschijnlijk zijn er dus twee oorzaken mogelijk voor fysieke beperking en moeten we CVS/ME in twee groepen delen:
Een groep die ziek is gebleven na een infectie, burn out, kanker etc
Een groep die een toenemende mitochondriale ziekte heeft.

We weten nog niet of het herhalen van de inspanningstest ons gaat helpen, voorlopig zijn de verschillen erg klein.
In beide groepen zijn patiënten die reageren op carnitine.

Tot zover onze kennis van nu. We gaan het presenteren op het tweejaarlijks congres van de IACFS/ME in maart en we verwachten veel commentaar.

Artikel

We hebben weer laten zien dat het CVS/ME Medisch Centrum Amsterdam in de grond een wetenschappelijke instelling is die haar kennis ter beschikking stelt aan zieke mensen.

Wij analyseren steeds alle gegevens die wij voor de patienten verzamelen. Op die manier kunnen wij onze zorg verbeteren. En mensen de best denkbare zorg bieden.

Onze laatste analyse leert dat de beperking meetbaar wordt, dat we gaan begrijpen waarom inspannen niet kan en hoe we het effect van behandelingen objectief kunnen meten. Vandaag gepubliceerd in Journal of Translational Medicine, een tijdschrift waarin de kliniek met de wetenschap verbonden wordt.

De volgende keer is bij onze voordracht in het tweejaarlijkse congres van de IACFS/ME in San Francisco waar we onze gegevens over de verzuring gaan brengen.

Er staan nog 2 publicaties op stapel, zorgvuldig steeds een stap verder.

CVS/ME na zwangerschap

In het CVS/ME Medisch Centrum Amsterdam is speciale belangstelling voor CVS/ME die ontstaat in aansluiting aan een zwangerschap of bevalling.

Wij willen begrijpen hoe deze vorm van CVS/ME kan ontstaan en of er een speciale behandeling mogelijk is.

zondag 26 januari CVS/ME Medisch Centrum op TV

Op zondag 26 januari om 16:30 in het CVS/ME Medisch Centrum Amsterdam te zien op SBS6 in het programma Feiten en Fabels.

Wij leggen dan uit dat CVS/ME een ernstige ziekte is waarvoor nog veel werk verzet moet worden.

De herhaalde inspanningstest

Sinds ongeveer een maand zijn wij weer gestart met de herhaalde fietstest bij CVS/ME patienten. De testen laten dezelfde waarden zien of slechter, soms beter, afhankelijk van de diagnose CVS.

Voor ons is het een beetje extra werk om de testen te herhalen, maar voor patienten betekent het dat zij een keer extra moeten komen. Voor mensen die ver weg wonen is dat een hele onderneming.

Daarom bieden wij met ingang van vandaag de mogelijkheid om de test op dezelfde dag na 3 uur te herhalen.

Wij verwachten met een tweede test na een kortere tijd tenminste dezelfde afwijkingen te vinden als na 24 uur.

De derde test, als sluitstuk van het diagnostisch onderzoek vindt plaats na 2 maanden, na afloop van een proefbehandeling in een pakket metingen om het resultaat objectief te beoordelen.

Een aanvulling op ons onderzoek

Met ingang van deze week hebben wij ons onderzoek uitgebreid.

Wij doen nu standaard twee inspanningstesten op opeenvolgende dagen.

Deze aanvulling heeft een paar voordelen: er is de mogelijkheid dat de tweede test slechter is omdat de ME/CVS patiënt nog niet hersteld is en we hebben twee metingen waarmee je sterker staat bij het UWV en andere uitkeringsinstanties.

Aan de tweede test zijn voor het centrum geen extra kosten verbonden.

Natuurlijk is de tweede test niet verplicht, wij kunnen ons voorstellen dat de belasting te groot is voor sommige mensen.

Verder met het UWV bij CVS/ME

Inmiddels is nu zekerheid over Marco Straatman, bedrijfsarts. Hij werkt voor ons centrum.

Dat houdt in dat het centrum de gebruikelijke volledige analyse doet van oorzaak en ernst van CVS/ME, voor de beoordeling van de arbeidsbelastbaarheid met twee inspanningstesten op opeenvolgende dagen.

Dr Straatman schrijft een rapport voor het UWV, gebaseerd op onze bevindingen en een consult bij hem. Eventueel gaat hij mee naar hoorzittingen en rechtszittingen.

De kostenvergoeding is zo laag mogelijk gehouden.